Жизнь и смерть белков

Все здесь слышали о токсичных скоплениях (агрегатах) и повреждениях (неферментативных модификациях) белков. Но изменения при старении происходят на всех стадиях: транскрипции, трансляции, сворачивания и деградации белков. Просто немного посмотрим на всё это, чтобы знать.

Жизнь любого белка в клетке начинается с транскрипции и трансляции. Потом происходит посттрансляционный фолдинг (сворачивание), модификация, локализация в соответствующем компартменте, функционирование и, наконец, деградация белка.

Так повторяется много раз. Всё это называется протеостазом. Нарушение протеостаза — один из главных признаков старения.

В большинстве случаев процесс фолдинга регулируется специальными белками-шаперонами. Которые вместе с протеазами и посредством аутофагии удаляют испорченные белки.

Снижение шаперонной способности с возрастом было показано в многочисленных исследованиях. Что, понятно, негативно влияет на правильный фолдинг и деградацию белков.

Кроме того, активность шаперонов сильно зависит от источника энергии, АТФ в клетке. Ухудшение клеточной энергетики с возрастом и нарушение метаболизма жирных кислот и глюкозы снижают количество доступного АТФ, изменяя активность шаперонов. Тем самым приводя к накоплению поврежденных белков [1, 2].

Кроме этого, во время старения увеличивается окислительное повреждение белков. Уровень специальных ферментов, таких, как метионинсульфоксидредуктазы,   ответственны хза восстановление окисленных метионинов в белках, снижается во время старения у человека, мышей и крыс [3].

Характерно, что белки голого землекопа менее подвержены накоплению окислительных повреждений. Считается, что стабильность белка и устойчивость к окислительному стрессу выступают одними из определяющих факторов долголетия у этого долгоживущего грызуна [4].     

Нормальные белки, срок жизни которых подошел к концу, а также поврежденные белки расщепляются аутофагической и протеасомной системами. Аутофагия и протеолитическая активность, опосредованная протеасомами, также ухудшаются с возрастом. Их недостаточная активность проявляется на разных уровнях: на уровне сборки протеасомы из ее компонентов и на уровне убиквитинирования.

В свою очередь аутофагия нарушается как на стадии индукции, так и на стадии слияния аутофагосом с лизосомами. В нормальных условиях эти две системы взаимосвязаны и могут компенсировать дефекты в работе друг друга. Старение нарушает эту сбалансированную перекрестную связь. Поэтому организм становится более чувствительным к повреждению белков.

 

Что происходит с синтезом белка при старении?

Несколько исследований показали, что общий уровень синтеза белка снижается с возрастом у различных беспозвоночных, мышей, крыс и человека.

Как пишет в своей работе Вадим Гладышев с коллегами, снижение синтеза белка, вероятно, является общей чертой всех живых существ:

«Взятые вместе, наши результаты описывают систематическое и многомерное нарушение регуляции синтеза белка, показывая, как этот основной клеточный процесс снижается с возрастом».

Связано это в первую очередь с нарушением биогенеза рибосом, клеточных машин по производству белка.

Когда гены, кодирующие белки рибосом, понижают экспрессию с возрастом.

Характерно, что в этой же работе Гладышев с коллегами зафиксировали повышение экспрессии генов, связанных с воспалением и иммунитетом. И понижение экспрессии ядерных генов, кодирующих митохондриальные белки [5, 6].

Примечательно, что у голого землекопа точность трансляции выше по сравнению с мышью. У них также уникальное строение рибосомной РНК. Из-за чего клетки голого землекопа производят меньше дефектных белков [7].

Как показывают исследования, у долгоживущих видов более стабильный протеостаз по сравнению с родственными видами. В том числе, у двустворчатого моллюска Arctica islandica с продолжительностью жизни более 500 лет [8, 9, 10, 11].

Да-к вот, в недавней работе [12] этого года команда британцев, Ivana Bjedov с коллегами, показали, как повышенная точность синтеза белка увеличивает продолжительность жизни.

Они взяли на вооружение характерную генетическую особенность в рибосомном белке RPS23 архей супер термофилов: те могут переносить невыносимую для всех других существ температуру.

В нем лизин был заменен на аргинин. Что делало белки этих архей устойчивыми к тепловому шоку и способствовало более точной трансляции.

С помощью CRISPR / Cas9 исследователи произвели такую же мутацию у гомологов RPS23 дрозофилы, дрожжей и червей. Что привело к более точной трансляции, устойчивости организмов к тепловому шоку и увеличению продолжительности жизни на 9-23%.

Ученые задались вопросом: а почему же такая полезная мутация не закрепилась в живом царстве ни у кого, кроме архей–экстремофилов?

Возможно, тут дело в некоторой задержке развития: мутанты по рибосомному белку развивались медленнее, и были немного меньше по размеру своих диких сородичей. Вот что говорит Ивана Бьедов, автор элегантного эксперимента с геном термофил:

«В соответствии с нашей точкой зрения, мы показываем, что встречающаяся в природе мутация повышенной точности RPS23 K60R появляется только у некоторых термофильных и гипертермофильных архей, у которых сворачивание белка должно происходить в физиологически сложных условиях.

 

Напротив, для всех других организмов быстрый рост и размножение являются более доминирующими факторами селективного давления. Таким образом, вероятно, что точные, но задержанные в развитии мутантные организмы RPS23 K60R будут быстро вытеснены в дикой природе».

А как же обстоят дела в биотехе, работающим с протеостазом?

Лидер здесь — Yumanity Therapeutics, появившаяся в 2020 году в результате слияния двух компаний, Yumanity и Proteostasis. 

Основная цель Yumanity — борьба с нейродегенеративными заболеваниями, болезнями Паркинсона и Альцгеймера, боковым амиотрофическим склерозом и лобно-височной дегенерацией.

В ноябре этого года компания объявила о положительных результатах клинических испытаний фазы 1b у пациентов с болезнью Паркинсона. Планирует перейти на фазу 2. 

Ну, про компании отдельный разговор. Тут требуется много аналитической работы.

 

Теперь у меня к вам вопрос. Вот синтез белка снижается в организме. Как вы думаете, надо повысить или понизить синтез белка, рибосомальную активность, если мы хотим продлить жизнь старому млекопитающему?

Ещё понизить. Снижение синтеза белка — адаптивная реакция на то, что аутофагия не справляется с повреждёнными белками и сначала надо решить эту проблему.

Мы же с вами сторонники комбинаторной терапии старения?

Значит, для нас будет привлекательным такой эксперимент: снижаем синтез белка –> активируем аутофагию –> удаляем дефектные митохондрии –> активируем деление митохондрий –> повышаем синтез белка.

Естественно, это один вариант из миллиона возможных экспериментов, который не так-то легко осуществить.

Конечно, ещё совсем не помешала бы база по эволюционно-сравнительной биологии старения со всеми особенностями экстремофилов. Интересно, что они придумали, чтобы жить в адских условиях.

Ну а базу генов, ассоциированных со старением, мы уже делаем. Open Genes — придумай комбинаторную терапию старения сам))

Комментарии

Комментарии 0

    Вам также может быть интересно