Внеклеточный матрикс, эволюция мозга и болезнь Альцгеймера

Мы с вами не можем рассматривать биологию матрикса иначе как в свете эволюции. Такие уж мы люди. Очевидно, что, как отдельная структура организма, возник он в процессе эволюции у многоклеточных. И возник он не на пустом месте. 
В своей работе Эволюция внеклеточного матрикса J. Adams с коллегами пишут, что характерные домены белков матрикса (мотив GXY, гептадный повтор и др.) обнаруживаются уже у одноклеточных, и даже у вирусов.
 
Особенно большое развитие компоненты матрикса получили с возникновением позвоночных. Так, гены матрикса, которые у безпозвоночных были в геноме одной копией, у позвоночных из-за дупликаций уже представлены несколькими.
Кроме этого, появились новые компоненты внеклеточного матрикса. Например, тенасцин, фибронектин, белки CCN (cyr61, ctgf, nov) и специализированные коллагены FACIT (коллагены, ассоциированные с фибриллами, с прерывистыми тройными спиралями).
 
В совокупности эти молекулярные инновации и расширение семейств генов привели ко многим изменениям и дополнениям в строении матрикса у позвоночных.
Коллагеновые фибриллы приобрели увеличенный размер и молекулярную сложность из-за присутствия коллагенов FACIT и набора коллагенсвязывающих протеогликанов.
 
Эволюция гиалуронансинтазы привела к присутствию крупных (длиной 2-25 микрон) водоудерживающих полимеров гиалуронана / аггрекана в матриксе хряща и мозга позвоночных.
В ещё одной работе по эволюции внеклеточного матрикса многоклеточных Ричард Хайнс рассказывает, что модульная доменная структура белков внеклеточного матрикса и их генов связана с обширной перетасовкой экзонов / доменов во время эволюции с образованием сотен белков матрикса.
 
Многие из них возникли на ранних этапах эволюции многоклеточных животных и с тех пор хорошо сохраняются. Другие — пережили дупликацию и дивергенцию в ходе эволюции. Возникали новые комбинации доменов, чтобы генерировать новые белки матрикса, особенно у позвоночных.
 
Суммарный набор белков матрикса, общих для всех билатериальных таксонов (т.е. настоящих многоклеточных), возник более 600 миллионов лет назад.
Немаловажную роль матрикс сыграл в развитии и эволюции неокортекса — коры головного мозга, которая сильно отличает нас своей сложностью от других животных.
 
Так, например, у мышей, в отличие от нас, кора мозга гладкая (лиссэнцефалическая). Как пишут в своей недавней работе Сальма Амин и Виктор Боррелл, недавние достижения в транскриптомном и функциональном анализе коркового развития как у лиссэнцефальных, так и у гиренцефальных (то есть со складчатой структурой коры мозга) видов определили компоненты матрикса в качестве ключевых факторов, регулирующих пролиферацию определенных типов корковых предшественников, с прямым влиянием на расширение и складывание коры головного мозга.
 
Внеклеточный матрикс выполняет множество функций во время нейрального развития, от формирования сети для структурной поддержки до активации сигнальных путей, которые прямо или косвенно стимулируют пролиферацию нервных клеток-предшественников (NEC). Уже на этой ранней стадии матрикс обеспечивает микросреду, необходимую для модуляции поведения NEC.
 
В развивающейся коре головного мозга наблюдается высокая концентрация молекул внеклеточного матрикса, включая хондроитинсульфат (CS) и гепаринсульфат (HS), гиалуроновую кислоту (HA), ламинины и гликопротеины, такие как тенасцины.
Протеогликаны (глипиканы, перлеканы, синдеканы) и ламинины играют важную роль в пролиферации NEC.
 
Также молекулы внеклеточного матрикса активно участвуют в регуляции миграции нейронов во время кортикального развития.
 
Таким вот образом компоненты матрикса регулируют процессы расширения и складывания коры мозга через пролиферацию клеток-предшественников и миграцию нейронов. Примечательно, как отмечают авторы, что матрикс может участвовать в складывании коры, кроме описанного выше, ещё и чисто механически — увеличивая жёсткость ткани.
 
Но и это ещё не всё. Как показывают нам имеющиеся данные, матрикс также активно поучаствовал в процессе эволюции нашей складчатой коры мозга. Что, конечно, немаловажно.
В связи со всем этим, конечно, неудивительно, что изменения в матриксе могут играть какую-то роль в возрастных нейродегенеративных процессах. Например, в болезни Альцгеймера.
 
Как известно, существует три основных типа матрикса в головном и спинном мозге: повсеместно присутствующий «свободный» матрикс; молекулы матрикса, связанные с клеточной мембраной; и перинейрональные сети (PNN), которые окружают определенные нейроны.
 
Как критический компонент внеклеточного пространства нервной системы, матрикс тесно связан с несколькими нейродегенеративными заболеваниями. Но особенно — с болезнью Альцгеймера.
 
Так, в нескольких исследованиях (например, здесь) сообщалось об изменениях в профиле экспрессии белков матрикса на ранней стадии Альцгеймера. И такие изменения, как предполагается, нарушают гомеостаз нервной системы и способствуют развитию патологии.
 
Так, к примеру, экспрессия кератансульфата (KSPG) и рилина снижается, тогда как гиалуроновой кислоты (HA), гепаринсульфата (HSPG), хондроитинсульфата (CSPG), дерматансульфата (DSPG), тенасцина С (TNC) и тенасцина Р (TNR) — увеличивается.
 
Как же это может повлиять на мозг при Альцгеймере? Например, сниженная активность KSPG будет нарушать синаптическую функцию, способствуя потере памяти и ухудшению обучения новому.
 
Гиалуроновая кислота полезная для старой кожи. Но в мозге ведёт себя совсем по-другому: её повышенная активность может ингибировать созревание предшественников олигодендроцитов и демиелинизировать нейроны, ухудшать передачу нервных сигналов, ограничивать ремиелинизацию и вызывать поражения белого вещества мозга.
 
Ненормальное увеличение содержания НА в головном мозге пациентов с Альцгеймером может вызвать повреждение сосудов, снижение церебрального кровотока, снижение поступления кислорода и глюкозы в мозг, потерю синапсов, снижение нейрональной функции и, в конечном итоге, усугублять когнитивный дефицит у таких людей.
 
Ещё один компонент матрикса, хондроитинсульфат (CSPG), уровень которого повышается в мозге улюдей с Альцгеймером. Он экспрессируется в сердцевине сенильных бляшек (SP) и нейрофибриллярных клубков (NTF). А связывание CSPG с рецептором тирозинфосфатазой σ (PTPσ) подавляет нейрональную пластичность.
 
Инъекция разрушающей CSPG хондроитиназы ABC (ChABC) в гиппокамп мышей с моделью БА уменьшала формирование бляшек Aβ, восстанавливала синаптическую плотность и повышала синаптическую пластичность, улучшая долговременную память у мышей.
 
Компоненты матрикса также непосредственно участвуют в образовании скоплений бета-амилоида. Как, к примеру, гепаринсульфат (HSPG) — ещё один компонент матрикса, уровень которого повышается в головном мозге пациентов с БА.
 
Агрин, один из HSPG, предотвращает разрушение протеазами Aβ. Агрин может усиливать образование фибрилл Aβ и может защищать фибриллы от протеолиза.
 
Кроме пагубных эффектов на мозг, молекулы матрикса также могут его защищать.
 
Так, матриксный белок рилин, уровень которого понижается при Альцгеймере, защищает мозг от фосфорилирования тау-белка, ещё одной составляющей Альцгеймера. Также белки матрикса участвуют в регуляции воспаления, окислительного стресса и деактивации нейротоксических факторов в головном мозге.
 
Всё это, конечно, показывает ещё большую важность матрикса в здоровье и долголетии. И расширяет это его влияние за пределы одного лишь изменения жесткости матрикса из-за сшивания его белков.

Если вам есть, что сказать про матрикс, присылайте материал Мише Батину — всем расскажем и повесим на наши сайты. 

Комментарии

Комментарии 0

    Вам также может быть интересно