Старение межклеточного матрикса и гликирование

Старение затрагивает не только клетки нашего организма, но и окружающий их межклеточный матрикс. С возрастом матрикс теряет эластичность, становится более жёстким и одновременно менее прочным. Первые и самые заметные признаки старения — морщины и потеря упругости кожи, хрупкость костей и снижение подвижности суставов — все они связаны с необратимыми изменениями матрикса. 

Снижение эластичности матрикса вносит вклад в развитие целого ряда возрастных патологий. Например, возникают нарушения стенок сосудов, повреждения тканей сердца, онкологические и нейродегенеративные заболевания. На молекулярном уровне увеличение жёсткости матрикса приводит к нарушениям коммуникации матрикса с клетками, сбивает работу иммунной системы, а также — способствует хроническому воспалению. Все эти факторы вносят значительный вклад в старение всего организма. 

Старение матрикса, в первую очередь, связано с нарушениями в основных структурных белках — коллагене и эластине. С возрастом их количество снижается, волокна становятся менее организованными, более разрозненными и рыхлыми. В этот процесс вносит вклад целый ряд факторов, среди которых и ухудшение работы клеток, синтезирующих новый матрикс (фибробластов и остеобластов), усиление работы металлопротеаз — ферментов, разрушающих старый матрикс; повреждения, вызванные факторами внешней среды, например, ультрафиолетом и табаком.

С возрастом также происходит механический износ волокон, в них накапливается кальций, происходит окисление активными формами кислорода. Однако согласно последним исследованиям, наибольший вклад в старение матрикса вносят структурные изменения волокон коллагена и эластина, связанные с образованием перекрестных сшивок — химических связей, соединяющих вместе разные волокна. Такие сшивки могут играть роль молекулярных «наручников», связывая соседние белки и не позволяя им двигаться независимо. 

Избыток сшивок приводит к нарушению эластичности, а также затрудняет обновление матрикса, поскольку «сшитые» между собой волокна становятся менее доступными для клеток и ферментов, занимающихся его обновлением.

Образование сшивок в матриксе

Коллаген и эластин — долгоживущие белки. Период полураспада коллагена (время, за которое расщепляется половина пула молекул) в некоторых тканях составляет более ста лет. А в бедренном хряще и в межпозвоночных дисках доходит даже до 200. Это значит, что такие белки особенно чувствительны к накоплению повреждений, так как процесс их обновления происходит медленно и поврежденные белки остаются в организме на долгие годы. 

Выделяют несколько механизмов образования сшивок в белках матрикса: 

• Ферментативное образование сшивок с помощью ферментов трансглутаминазы и лизилоксидазы. Этот процесс в норме происходит при созревании волокон матрикса, так как некоторое количество сшивок необходимо для стабилизации волокон. Однако с возрастом наблюдается избыточная активация этих ферментов, способствующая повышенной жесткости тканей.
• Неферментативное образование сшивок не требует работы ферментов и является гораздо более критическим для процесса старения. Оно постоянно происходит на протяжении жизни и, в отличие от ферментативного, химически необратимо. Чаще всего оно происходит за счет гликирования.

Гликирование 

Гликирование — это присоединение к белку простого сахара (глюкозы, фруктозы или производных) с образованием химической сшивки. Реакция происходит спонтанно и не требует работы ферментов. Говоря простым языком, это реакция «прилипания сахаров к белкам». Мы часто наблюдаем её в быту, когда при запекании получается корочка на шашлыке или хлебе. Без дополнительного «поджаривания» она, впрочем, тоже протекает, просто медленнее — ровно это и происходит в нашем организме. 

В химии всё это называется реакцией Майяра, а вещества на корочке хлеба — конечными продуктами гликирования, или КПГ. Конечными в том смысле, что реакция необратима, и корочка уже никогда не превратится обратно в сырой хлеб. 

Наличие КПГ в нашем теле — серьезная проблема, так как слившиеся с сахарами белки перестают выполнять свои функции, а вернуться в нормальное функциональное состояние уже не могут. КПГ — это мусор, от которого необходимо избавиться, так как их накопление ведёт к ряду патологий, в т.ч. к росту уровня воспаления в организме (к запуску экспрессии провоспалительных цитокинов).

Гликирование можно рассматривать как своего рода химическое «изнашивание» белков. Это случайный, стохастический процесс, происходящий в нашем теле без всякой генетической программы. Сахара (глюкоза, фруктоза, галактоза) — источники энергии всех клеток, и их присутствие в крови необходимо для жизнедеятельности организма. Таким образом, гликирование можно рассматривать, как побочный процесс пребывания сахаров в крови. 

С возрастом, процессы гликирования приводят к целому ряду патологических последствий. Гликирование — причина большинства повреждений в тканях при сахарном диабете; оно может приводить к нарушению функций митохондрий; ускорению процесса дегенерации нейронов при болезни Паркинсона; повышенное содержание КПГ обнаруживается в нервных клетках пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера.

Сшивки в матриксе, как путь старения организма

Стохастическое формирование сшивок приводит к возраст-зависимому накоплению повреждений в белках матрикса. В детстве эти повреждения незаметны, так как компенсируются новыми активно синтезируемыми белками межклеточного вещества и увеличением объема всего тела. Однако после полового созревания и остановки роста накопление сшивок начинает вносить все больший вклад в здоровье организма. 

Природа формирования перекрестных сшивок лежит в области неферментативного соединения белков с поступающими из крови сахарами. При этом у организма человека нет ферментативных систем, позволяющих отсоединять сшивки от белков межклеточного вещества. Единственный доступный способ — это разбирать всю макромолекулу белка матричными коллагеназами или протеиназами. Но это энергозатратный, трудоемкий и медленный процесс, не позволяющий компенсировать все возникающие сшивки. 

Более того, эффективность расщепления коллагеназами не сшитого коллагена значительно выше, по сравнению с поврежденными белкам. Таким образом, ферменты в первую очередь начинают разрушать наименее сшитые коллагены, и лишь в последнюю — обильно гликированные. В результате в старом матриксе снижается количество коллагеновых и эластических волокон, а те, что остаются — оказываются сильно гликированными. Ломкость и жесткость волокон матрикса при этом повышается.

Взаимодействие старого матрикса с клетками приводит к целому ряду патологических процессов: снижение делений стволовых клеток, нарушение миграции клеток и межклеточного сигналинга, а также хроническое воспаление, что в конечном счете стимулирует возникновение широкого спектра возраст-зависимых патологий и способствует старению в целом.

Важный аспект старения матрикса — низкая скорость и многоступенчатость процесса трансформации молекулы сахара и аминокислот в конечную и химически стабильную молекулу КПГ. На разных ступенях протекания этого процесса, таких как стадия образования продукта Амадори и Шиффовых оснований, возникновение будущей сшивки может быть предотвращено фармакологически за счет анти-гликирующих агентов. Их разработка — одна из важнейших задач современной геронтологии.