Матрикс, старение и рецепторы RAGE

RAGE дословно так и переводятся: рецепторы к конечным продуктам гликирования. Связываение КПГ с RAGE на поверхности клеток запускает внутриклеточный каскад, активирующий ряда генов воспаления.

Гликирование — это соединение сахаров с белками, в результате чего белки теряют функциональность. Оно происходит на протяжении всей жизни и является необратимой реакцией. Прочно связанные с углеводами белки называются конечными продуктами гликирования (КПГ), это вредные молекулы, способствующие развитию ряда возрастных заболеваний, в том числе атеросклероза и диабета, болезни Альцгеймера и почечной недостаточности. КПГ вносят существенный вклад в старение кожи, приводя к потере эластичности, возникновению морщин и старческих пигментных пятен

К возникновению КПГ приводит постоянное присутствие в крови различных сахаров, например, глюкозы, фруктозы и лактозы. Их активное потребление с пищей ускоряет формирование КПГ.  При этом в некоторых продуктах КПГ содержится в готовом виде. Они образовались там в результате термической обработки (выше 120°C): при жарке или запекании. Корочка на хлебе или шашлыках — это и есть КПГ. Кроме того, КПГ могут образовываться от УФ-излучения (особенно в коже) и табачного дыма. 

Негативные эффекты КПГ проявляются двумя основными путями. Во-первых, они образуют перекрестные сшивки между долгоживущими молекулами, о чем подробно написано в статье Старение матрикса и гликирование. Во-вторых, они взаимодействуют со своим основным рецептором, расположенным на поверхности клеток — RAGE (Receptor for Advanced Glycation End products), запуская внутриклеточный каскад событий, приводящих к активации ряда генов воспаления.

 

Рецепторы RAGE

Рецепторы RAGE относятся к семейству иммуноглобулинов. Они активируются КПГ, а также амилоидами и продуктами клеточной гибели. Наибольшее содержание RAGE-рецепторов наблюдается в легких; кроме того, они широко представлены в жировой ткани и участвуют в регуляции передачи сигналов от инсулина. Существует гипотеза, что первоначальная роль RAGE гоминидов была связана с формированием экономного фенотипа с ускоренным набором жировой массы, что спасало от голодной смерти. 

RAGE, как сейчас известно, участвуют в развитии почти всех возрастных патологий, включая диабет обоих типов, хроническое заболевание почек, сердечно-сосудистые заболевания, рак, болезни Альцгеймера и Паркинсона. В ответ на связывания RAGE-рецептора происходит активация транскрипционного фактора NF-κB, который «включает» (запускает экспрессию) ряд генов, связанных с воспалением. Кроме того, он дополнительно активирует RAGE, усиливая воспаление по принципу положительной обратной связи. Активация RAGE также приводит к быстрой генерации активных форм кислорода (АФК).

Рисунок 1. RAGE-рецептор, его лиганды (молекулы-активаторы) и основные пути сигналинга. Источник.

 

RAGE-рецепторы присутствуют в нашем теле в двух формах: в связанной с мембраной mRAGE и растворимой sRAGE. Они отличаются по структуре: у mRAGE есть три домена, а в состав sRAGE входит только один, внеклеточный домен. 

 

Растворимая форма RAGE

Известно, что в ответ на связывание RAGE с конечными продуктами гликирования клетки начинают вырабатывать растворимую форму — sRAGE. Поэтому она служит биомаркером индуцированного КПГ воспаления. Также она способна конкурировать за связывание КПГ с рецептором RAGE на поверхностях мембран и таким образом замедлять процесс воспаления. В связи с этим sRAGE используется как основа для разработки противовоспалительных агентов. 

Например, японские исследователи разработали гибридные белковые «ловушки» для КПГ, состоящие из участка рецептора RAGE, связывающего КПГ, и эластиноподобного белка. 

У подобных продуктов белковой инженерии уже есть будущее в качестве противовоспалительных, ранозаживляющих и геропротекторных лекарств. 

С той же целью можно использовать и небелковые агенты с меньшей молекулярной массой. Например, ДНК-аптамеры — олигонуклеотиды, нацеленные на блокаду рецепторов RAGE, связывающихся с КПГ белков матрикса. Их планируют использовать для восстановления поврежденных из-за гликирования тканей.

Способность блокировать RAGE обнаружена у некоторых искусственно созданных аминокислот, у дейтерированных полиненасыщенных жирных кислот, хебуловой кислоты, кверцетина и молекулы GLY-230. Главный недостаток данных молекул — низкая эффективность в низких концентрациях и токсичность — в высоких. Систему, однако, можно изменять, подбирая новые, более эффективные и безопасные КПГ-блокаторы.

Комментарии

Комментарии 0

    Вам также может быть интересно