Генная терапия, болезнь Альцгеймер и тау-белок

В поддержку идеи Open Genes — собрать всё о генетике старение в одну базу данных — мы продолжаем рубрику «Штурм и натиск генной терапии». Все слышали про CRISPR/Cas9, как главный инструмент в редактировании генома. Одним им арсенал генных инженеров не исчерпывается.

В работе этого года Бредли Хайман с коллегами применяли технологию ZFP-TF (факторы транскрипции белков цинкового пальца) — ДНК-связывающие белки, которые можно использовать для воздействия на экспрессию определенных генов.

В данном случае терапия была разработана для нацеливания и подавления экспрессии гена, кодирующего тау-белок.

После однократного введения мышам с моделью Альцгеймера ZFP-TF с помощью аденоассоциированного вируса (AAV) ученым удалось снизить уровень тау-белка на 80% в течение 11 месяцев. Что на сегодня является рекордом по длительности воздействия.

При этом устойчивое снижение тау-белка было достигнуто без заметных побочных эффектов.

Уменьшение тау-белка с помощью AAV ZFP-TF помогло устранить повреждение нейронов вокруг амилоидных бляшек.   

Как отмечают авторы «высокоспецифичный, прочный и контролируемый нокдаун эндогенного тау-белка делает ZFP-TF, доставляемый AAV, многообещающим подходом для лечения заболеваний мозга человека, связанных с тау-белком».

Примечательно, что несколькими годами ранее две другие команды также снижали уровни тау-белка на животных моделях.

В одном случае тау подавляли за счет введения антисмысловых олигонуклеотидов (это уже РНК-терапия), которые связываются с мРНК тау и предотвращают его трансляцию.

В другом случае использовали иммунотерапию внутривенных инъекций антител тау-белка.

Но, как отмечает Хайман, хотя оба подхода могут способствовать уменьшению тау-белка в головном мозге, они требуют постоянного введения антител и олигонуклеотидов пациенту и имеют ограниченную способность обеспечивать долгосрочный нокдаун.

Среди прочих, работу профинансировала компания Sangamo Therapeutics,  разрабатывающая подходы на основе генной и клеточной терапии.

Сейчас у неё 4 КИ. Среди которых — гемофилия А совместно с Pfizer и серповидно-клеточная анемия. И около двух десятков доклиник, в том числе направленных против болезней Хантингтона, Паркинсона и рассеянного склероза.

Пожелаем им удачи и будем следить за новостями.

Здесь сразу вспоминается, что в этом году университет Сан-Диего получил грант в $5 млн от Национального Института Старения и ещё около $1 млн от филантропа и ассоциации Альцгеймера для проведения КИ по генной терапии Альцгеймера.

В основе их подхода — увеличение экспрессии гена нейротрофического фактора мозга (BDNF), который оказывает защитное действие на нейроны.

Тут же возникает вопрос: а что получится, если применить две технологии сразу?

Совсем в свежем ноябрьском исследовании этого года ученые показали ранее неизвестную критическую роль гена Abi3 в развитии болезни Альцгеймера. Что именно продукт этого гена делает в мозге, было до сих пор неизвестно. Ранее было известно только, что мутации в этом гене повышают риск Альцгеймера.

Ученые создали животную модель Альцгеймера. На которой показали, что делеция Abi3 значительно увеличивает накопление амилоида β и уменьшает скопление микроглии вокруг бляшек, которая должна подчищать мусор в мозге. При этом вместе со скоплениями амилоида увеличивалось и     воспаление — ещё один характерный признак Альцгеймера.

Как пишут авторы, «наше исследование предоставляет первое функциональное доказательство in vivo того, что потеря функции ABI3 может увеличить риск развития болезни Альцгеймера, влияя на накопление бета-амилоида и нейровоспаление».

Национальный институт здоровья выделил этой команде исследователей $8 млн для дальнейших работ.

Нам, сторонникам комбинированного подхода, захотелось испытать воздействие сразу на три гена: уменьшать вредный тау и повышать два полезных белка. Интересно же, что получится? На то и мыши, чтобы проверить.

Тоже про генную терапию

И даже про её комбинированные варианты

Комментарии

Комментарии 0

    Вам также может быть интересно