Прогерии или «старение в детстве» и другие редкие генетические заболевания, внешне проявляющиеся (в том числе) как старение кожи, безусловно представляют интерес, если мы хотим заглянуть в генетическую кухню процессов старения. К примеру, интригующим выглядит ген LMNA и продуцируемый при его неправильной работе белок прогерин.
Ядерная ламина — это фибриллярная сеть, расположенная под ядерной мембраной. В последнее десятилетие интерес к этой клеточной структуре существенно вырос из-за ее значительного участия в ряде генетических заболеваний, включая синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда*, атипичный синдром Вернера** и рестриктивную дермопатию***. Все вышеперечисленные заболевания называются ламинопатиями, а главной причиной их возникновения считают гетерогенное семейство мутаций, которые либо напрямую возникли в гене LMNA (первичные ламинопатии), либо влияют на гены, кодирующие ламины, белки процессинга преламина A или связывающие ламин белки (вторичные ламинопатии).
Для того, чтобы выяснить причины патогенеза ламинопатий, ученые исследуют работу гена LMNA на молекулярном уровне. Этот ген кодирует ламины А, C, а также минорные белки AΔ10 и C2. Основной продукт гена, ламин A, локализуется на внутренней ядерной мембране, где он отвечает за форму, прочность и стабильность ядра, а также регулирует экспрессию генов путем связывания ДНК. Здесь следует отметить, что ламины A-типа экспрессируются только в дифференцированных клетках, что позволяет предположить их важную роль в стабилизации дифференциальной экспрессии генов.
В нормально функционирующих клетках ламин А проходит четыре стадии посттрансляционной модификации. Ученые показали, что у больных ламинопатией первые три стадии созревания ламина А нарушаются, в результате чего образуется прогерин — белок с нарушенной конформацией. Было доказано, что именно экспрессия прогерина приводит к нарушению дифференцировки кожи. У первичных фибробластов, изолированных от пациентов с прогерией Хатчинсона-Гилфорда отсутствовал периферический гетерохроматин. Такая способность прогерина нарушать нормальную локализацию гетерохроматина и вызывать неправильную локализацию транскрипционного фактора приводит к нарушению морфологии клеток.
На настоящий момент ведутся разработки препаратов, позволяющие элиминировать патогенное действие прогерина. Дальнейшее изучение молекулярных механизмов, связанных с работой гена LMNA внесет существенный вклад в борьбу с ламинопатиями.
*Прогерия Хатчинсона-Гилфорда относится к первичным ламинопатиям и характеризуется ярко-выраженными фенотипом старения у пациентов. Несмотря на то, что болезнь впервые была описана в 1886 году Хатчинсоном и в 1904 году Гилфордом, генетическая причина прогерии была обнаружена только в 2003 году. Большинство случаев этого заболевания вызвано мутацией de novo c.1824C> T, p.G608G в гене ламина A, которая нарушает сплайсинг гена и увеличивает производство и накопление измененного белка преламина А, называемого прогерином.
Пациенты с прогерией Хатчинсона-Гилфорда рождаются без заметных симптомов, однако уже в возрасте от ~ 6 до 18 месяцев у них начинают проявляться заметные склеродерматозные изменения кожи с участками гипер- или гипопигментации. Отмечается также существенная потеря подкожного жира. Со временем врачи диагностируют специфические для кожи симптомы, включая алопецию, диспигментацию и выступающие вены, за которыми следует появление тонкого эпидермиса, фиброза кожи и потерю волосяных фолликул, потовых и сальных желез, а также развитие стянутой кожи на животе и бедрах к третьему году жизни.
**В отличие от синдрома Вернера, который вызывается мутациями в гене WRN, атипичный синдром Вернера возникает из-за мутаций в других генах, причем в незначительной части этих случаев установлено, что они вызваны гетерозиготными мутациями в LMNA. Синдром Вернера называют «прогерией взрослого», так как его симптомы проявляются в подростковом возрасте. Для атипичного синдрома Вернера характерна атрофия кожи.
***Рестриктивная дерматопатия — еще одно заболевания, связанное с нарушением конформации белка ламина А. Причина данного заболевания кроется в мутации гена ZMPSTE24, кодирующего металлопротеиназу цинка, участницу посттрансляционной модификации ламина. У детей с рестриктивной дерматопатией отмечается полное отсутствие эластичных волокон кожи, незрелые сальные железы и волосяные фолликулы. Очень часто в этих случаях дыхательная недостаточность, вызванная стянутой кожей, приводит к смерти новорожденного в течение нескольких недель после рождения.