Так как мы с вами являемся сторонниками воспалительной теории старения, то нам важны различные аспекты, связанные со стерильным воспалением. То есть, когда в организме возникает воспаление без воздействия внешних факторов. Давайте посмотрим на один очень важный аспект, когда наша собственная ДНК становится объектом интереса иммунной системы.
Как все мы знаем, ДНК в клетке размещается в ядре и в митохондриях — отделенно от остальной части клетки. Что позволяет строго контролировать в ядре процессы, связанные с экспрессией генов и восстановлением поврежденной ДНК, а также разделить транскрипцию и трансляцию.
Напротив, защищая себя от вторжения паразитов, организмы развили в ходе эволюции иммунные ответы на чужеродную ДНК, которая обнаруживается специальными датчиками вне ядра и митохондрий.
Но. Кроме чужеродной ДНК в цитозоль клетки иногда попадает и своя, эндогенная цитоплазматическая ДНК (цДНК). Она способствует формированию стерильного воспаления, инфламэйджинга, которое связано со многими хроническими возрастными патологиями, включая рак, сердечно-сосудистые и нейродегенеративные заболевания.
В своей недавней работе Питер Адамс с коллегами описали роль этой цДНК в старении и развитии возрастных заболеваний.
Всего выделяется четыре вида эндогенной цДНК: микроядра, цитоплазматические фрагменты хроматина, митохондриальная ДНК и ретротранспозоны.
Микроядра (MN) — это фрагменты хромосом, возникающие в результате митотических дефектов (то есть во время деления клеток).
MN изначально окружены ядерной оболочкой, которая отделяет микроядра от цитоплазмы. Но эта оболочка непрочная и быстро разрывается. Попавшая из микроядер в цитозоль клетки ДНК воспринимается иммунной системой как сигнал опасности.
Сегодня известно, что образование микроядер связано с онкогенезом. Также микроядра предлагается использовать как биомаркер геномной нестабильности.
Увеличение содержания в организме клеток с микроядрами связано со старением, раком, нейродегенеративными заболеваниями, курением и неправильным питанием. Также исследования показали, что увеличение микроядер связано со старческой астенией.
Цитоплазматические фрагментов хроматина (CCF) — ещё один вид эндогенной цДНК.
Не так давно была описана важная роль CCF в развитии клеточного старения. Было известно, что стареющие клетки вытесняют фрагменты хроматина, который в норме весь локализован в ядре, из ядра в цитоплазму. Затем эти CCF индуцируют продукцию SASP в старых клетках.
Ещё одно исследование Питера Адамса (то было 2021 года, а это 2020го) показало участие в этих процессах дисфункции митохондрий. Как обнаружили ученые, образование CCF и последующая активация SASP запускаются митохондриально-ядерными ретроградными сигнальными путями.
Ключевую роль, по предположению ученых, здесь играет увеличение производства АФК в дисфункциональных митохондриях. Которые увеличиваются в количестве при старении.
CCF распознаются цитозольным ДНК-сенсором cGAS, что потом приводит к активации белок STING. В свою очередь, сигнальный путь cGAS-STING ведет к активации NF-κB, и последующей транскрипции провоспалительных генов. Что способствует формированию и поддержанию возрастного воспаления.
Митохондриальная ДНК (мтДНК) — ещё один источник эндогенной цДНК в клетках.
Она попадает в цитозоль клетки из разрушенных в результате окислительного стресса и повреждений митохондриальной мембраны митохондрий. При попадании в цитозоль мтДНК воспринимается иммунной системой как сигнал опасности с запуском сигнального пути cGAS-STING и активации провоспалительного NF-κB.
Вирусные и бактериальные инфекции также приводят к высвобождению мтДНК в цитозоль клетки. Что, как считается, выступает частью защитной системы организма. Гибель клеток из-за апоптоза также связано с попаданием мтДНК в цитозоль.
Как сегодня известно, цитозольная мтДНК активирует инфламмасому NLRP3.
Характерно, что мелатонин подавляет цитозольную мтДНК-индуцированную нейровоспалительную передачу сигналов при ускоренном старении и нейродегенерации [раз, два].
Четвертый источник цитозольной эндогенной ДНК — транспозоны. Как описали в 2019 году Вера Горбунова с коллегами [10], ретротранспозоны активируются при старении, их ДНК попадает в цитозоль и запускает интерфероновый ответ. Стимулирующий возрастное воспаление и SASP в старых клетках.
Но о роли транспозонов в старении у нас будет отдельный рассказ.